20년 추적연구 요약: 뼈 전이 유방암 환자의 MRONJ 발생률
Incidence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients With Breast Cancer During a 20-Year Follow-Up
1. 서지정보
Incidence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients With Breast Cancer During a 20-Year Follow-Up: A Population-Based Multicenter Retrospective Study
저자 Christine Brunner, Marjan Arvandi, Christian Marth 외 21명
출처 Journal of Clinical Oncology (J Clin Oncol) 43:180-188, 2024 (DOI: 10.1200/JCO.24.00171)
2. 근거수준
- 연구 수준: 인구 기반 다기관 후향적 코호트 연구(Population-based multicenter retrospective cohort study) / 관찰 연구(Observational study) Level 2b
3. 쟁점
- 핵심 질문: 뼈 전이가 있는 유방암 환자에서 항골흡수제(Antiresorptive therapy) 종류에 따른 약물 관련 턱뼈 괴사(MRONJ)의 인구 기반 발생률(Incidence)과 위험도는 어떠한가?
- 임상적 쟁점: 기존 임상시험은 추적 기간이 1~2년으로 짧아 실제 임상 환경(Real-world)에서의 장기 MRONJ 발생 위험과 약제별 위험 차이가 명확히 입증되지 않음.
4. 연구 설계
- 설계 유형: 인구 기반 다기관 후향적 관찰 연구(Population-based multicenter retrospective observational study), 비맹검·비위약대조
- 대상: 오스트리아 티롤(Tyrol)주 전체에서 2000~2020년 뼈 전이로 항골흡수제를 투여받은 유방암(Breast cancer) 환자 n=639명
- 중재/비교: 월 1회 투여(감량 없음), ① 데노수맙 단독군(n=292) vs ② 비스포스포네이트 단독군(n=255) vs ③ 순차 투여군(n=92)
5. 핵심 결과
그림을 누르면 확대됩니다. Table 1은 +를 눌러 펼쳐 볼 수 있습니다.
Figure 2. 치료 기간 동안 치료군별 MRONJ 누적 발생률 (Cumulative incidence of MRONJ in the different treatment groups over the treatment period)
※ 원문 그림을 그대로 쓰지 않고 다시 그렸습니다.
- 1차 평가변수: 전체 MRONJ 누적 발생률은 8.8%(56/639명, 95% CI 6.6 to 11.0)였으며, 데노수맙 단독군 11.6%, 비스포스포네이트 단독군 2.8%, 순차 투여군 16.3%로 군 간 유의한 차이를 보임(Gray's test p < .0001)
표 1. 치료 군별 MRONJ 발생률 및 주요 평가지표 비교 [Table 1, Table 2, Appendix Table A2]
| 평가변수 (Endpoint) | 데노수맙 단독군 (n=292) | 비스포스포네이트 단독군 (n=255) | 순차 투여군 (n=92) | p값(p-value) / OR / HR |
|---|---|---|---|---|
| MRONJ 발생률(%), n/N | 11.6% (34/292) (95% CI 8.0 to 15.3) | 2.8% (7/255) (95% CI 0.7 to 4.7) | 16.3% (15/92) (95% CI 8.8 to 23.9) | p < .0001 [Table 1] |
| 치료 시작 후 MRONJ 발병까지 기간 (Median years, Q1-Q3) | 4.6년 (1.6–9.6) | 5.1년 (2.9–7.1) | 8.4년 (5.3–9.6) | 유의함 (p < .0001) [Table 2] |
| 암 진단부터 MRONJ 발병까지 기간 (Median years, Q1-Q3) | 4.6년 (1.6–9.6) | 5.1년 (2.9–7.1) | 8.4년 (5.3–9.6) | p = .249 (유의하지 않음) [Table 2] |
| 보정 오즈비(Adjusted OR) (vs 비스포스포네이트 단독군) | OR 18.8 (95% CI 2.4 to 145.2) | 1.0 (Ref) | OR 17.8 (95% CI 2.2 to 147.5) | 유의함 [Appendix Table A2] |
| 보정 위험비(Adjusted HR) (vs 비스포스포네이트 단독군) | HR 60.8 (95% CI 6.4 to 577.6) | 1.0 (Ref) | HR 5.7 (95% CI 0.67 to 48.9) | 유의함 (순차군 CI 유의않음) |
- 유의하지 않은 결과: 암 진단 시점부터 MRONJ 발병까지의 기간은 세 약제 군 간 통계적으로 유의한 차이가 없었음(p = .249, 유의하지 않음)
Table 1. MRONJ 발생 여부에 따른 기술통계 (Descriptive Statistics According to MRONJ Status)
| Patient Characteristic 환자 특성 | No MRONJ (n = 583) MRONJ 없음 | MRONJ (n = 56) MRONJ 발생 | Total (n = 639) 전체 | P |
|---|---|---|---|---|
| Age, years, median (Q1-Q3) 연령(세), 중앙값(Q1-Q3) | 62.6 (50.4-73.2) | 59.1 (45.7-67.0) | 61.8 (50.1-72.9) | .0124a |
| Menopausal status, No. (%) 폐경 상태, 수(%) | .763b | |||
| Premenopausal 폐경 전 | 120 (24.6) | 12 (26.7) | 132 (24.8) | |
| Postmenopausal 폐경 후 | 367 (75.4) | 33 (73.3) | 400 (75.2) | |
| BMI, No. (%) 체질량지수, 수(%) | .140b | |||
| Underweight (BMI < 19) 저체중 | 22 (5.7) | 0 (0.0) | 22 (5.1) | |
| Normal weight (19 < BMI < 25) 정상 체중 | 168 (43.6) | 17 (37.8) | 185 (43.0) | |
| Overweight (BMI > 25) 과체중 | 195 (50.7) | 28 (62.2) | 223 (51.9) | |
| Comorbidities, No. (%) 동반질환, 수(%) | ||||
| Diabetes type 2 2형 당뇨병 | 51 (9.1) | 7 (12.7) | 58 (9.4) | .383b |
| Osteoporosis 골다공증 | 99 (20.1) | 7 (13.5) | 106 (19.4) | .251b |
| Metastasis, No. (%) 전이, 수(%) | .468b | |||
| Primary metastases 원발성 전이 | 262 (44.9) | 28 (50.0) | 290 (45.4) | |
| Secondary metastases 이차성 전이 | 321 (55.1) | 28 (50.0) | 349 (54.6) | |
| Tumor IHC, No. (%) 종양 면역조직화학, 수(%) | ||||
| Hormone receptor–positive 호르몬 수용체 양성 | 361 (61.9) | 44 (78.6) | 405 (75.0) | .092b |
| HER2-positive HER2 양성 | 116 (21.0) | 11 (20.0) | 127 (20.9) | .860b |
| Triple-negative 삼중음성 | 145 (24.9) | 7 (12.5) | 152 (23.8) | .038b |
| Antiresorptive therapy, No. (%) 항골흡수제 치료, 수(%) | <.0001b | |||
| Denosumab only 데노수맙 단독 | 258 (44.3) | 34 (60.7) | 292 (45.7) | |
| Bisphosphonates only 비스포스포네이트 단독 | 248 (42.5) | 7 (12.5) | 255 (39.9) | |
| Bisphosphonates and denosumab sequentially 비스포스포네이트 후 데노수맙 순차 | 77 (13.2) | 15 (26.8) | 92 (14.4) |
Abbreviations: HER2, human epidermal growth factor receptor 2 인간 상피성장인자 수용체 2; IHC, immunohistochemistry 면역조직화학; MRONJ, medication-related osteonecrosis of the jaw 약물 관련 턱뼈 괴사; Q, quartile 사분위수.
aMann-Whitney U test. 맨-휘트니 U 검정.
bChi-squared. 카이제곱 검정. · ※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
Table 2. 치료별 기술통계 (Descriptive Statistics per Therapy)
| Time Intervals and Duration 기간 및 치료 기간 | Denosumab (n = 292) 데노수맙 | Bisphosphonates (n = 255) 비스포스포네이트 | Bisphosphonates and Denosumab (n = 92) 비스포스포네이트+데노수맙 | P |
|---|---|---|---|---|
| Time from cancer diagnosis to MRONJ, years, median (range; Q1-Q3) 암 진단부터 MRONJ까지의 기간(년), 중앙값(범위; Q1-Q3) | 4.6 (17.7; 1.6-9.6) (n = 30; 4 missing) | 5.1 (5.7; 2.9-7.1) (n = 4; 3 missing) | 8.4 (15.4; 5.3-9.6) (n = 12; 3 missing) | .249a |
| Treatment duration in years, median (range; Q1-Q3) 치료 기간(년), 중앙값(범위; Q1-Q3) | 2.1 (7.9; 1-3.4) (n = 265; 27 missing) | 1.5 (13; 0.7-3.2) (n = 233; 22 missing) | 5.2 (20; 3-8) (n = 85; 7 missing) | <.0001a |
Abbreviations: MRONJ, medication-related osteonecrosis of the jaw 약물 관련 턱뼈 괴사; n, number 수; Q, quartile 사분위수.
aKruskal-Wallis test. 크루스칼-왈리스 검정. · ※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
- 2차 결과 (발병 시기): 치료 시작 후 MRONJ 발병까지의 기간(Median time to MRONJ)은 데노수맙 단독군 4.6년, 비스포스포네이트 단독군 5.1년, 순차 투여군 8.4년으로 데노수맙군이 유의하게 더 빨랐음
Table A1. 치과 질환 세부 내용 (Details on Dental Disease)
| Cause of MRONJ MRONJ 원인 | Patients, N = 56, No. (%) 환자 수(%) |
|---|---|
| Peri-implantitis 임플란트 주위염 | 2 (3.6) |
| Tooth removal 발치 | 23 (41.1) |
| Denture pressure points 의치 압박점 | 13 (23.2) |
| Periodontitis 치주염 | 1 (1.8) |
| Deep caries 깊은 충치 | 2 (3.6) |
| Chronic apical periodontitis 만성 치근단 치주염 | 4 (7.1) |
| Unknown 원인 불명 | 11 (19.6) |
Abbreviation: MRONJ, medication-related osteonecrosis of the jaw 약물 관련 턱뼈 괴사. · ※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
- 이상반응/원인: MRONJ 발병의 주요 치과적 원인은 치아 발치 41.1%(23건), 의치 압박점 23.2%(13건), 원인 불명(Unknown) 19.6%(11건) 순
6. 핵심 결론
- 뼈 전이 유방암 환자에서 항골흡수제 투여 시 MRONJ 발생률(8.8%)은 기존 문헌 보고보다 높으며, 데노수맙 투여군 및 순차 투여군에서 비스포스포네이트 단독군 대비 위험이 현저히 높고 발병 시기도 빠름.
- 항골흡수제 투여 전 필수적인 구강 검진 및 치질환 치료와 더불어, 치료 중 정기적인 치과적 모니터링 체계 수립이 요구됨.
7. 한계점
- 후향적 관찰 연구(Retrospective observational study) 설계 특성상 잔여 및 시간 가변적 교란변수(Residual and time-varying confounding) 통제의 한계가 있음.
- 20년간의 긴 연구 기간 동안 항암제 및 항골흡수제 표준 치료 지침 변경에 따른 환자 치료군의 불균일성(Heterogeneity)이 존재함.
- 논문에 특정 지원금/연구비(Funding) 수령에 대한 명시적 문구가 기술되어 있지 않음 (논문에 명시되지 않음).
- 생존 기간 연장과 MRONJ 노출: 데노수맙 투여군의 전체 생존 기간이 긴 것(중앙값 7.9~10.7년 vs 5.6년)은 2010년 이후 최신 항암 치료법 발전 덕분이며, 환자의 생존 기간이 길어짐에 따라 약물에 노출되는 기간이 늘어나 MRONJ 발병률이 높아진 것으로 해석
노랑 핵심 수치 · 빨강 해석 시 주의할 점