α-GPC(콜린 알포세레이트) 복용과 10년 후 뇌졸중 위험 연관성 요약
Association of L-α Glycerylphosphorylcholine With Subsequent Stroke Risk After 10 Years
1. 서지정보
Association of L-α Glycerylphosphorylcholine With Subsequent Stroke Risk After 10 Years
저자 Gyeongsil Lee, Seulggie Choi, Jooyoung Chang, Daein Choi, Joung Sik Son, Kyuwoong Kim, Sung Min Kim, Seogsong Jeong, Sang Min Park
출처 JAMA Network Open (2021) 4(11):e2136008 (게재일: 2021년 11월 24일)
2. 근거수준
- 연구 설계: 인구 기반 후향적 코호트 연구 (Population-based retrospective cohort study) - Level 2b 근거
3. 쟁점
- 콜린 알포세레이트(α-GPC) 장기 처방 복용이 50세 이상 성인에서 10년 후 뇌졸중 발생 위험을 높이는지 검증하고자 함.
- α-GPC는 인지 개선 목적으로 널리 사용되나 장내 미생물 대사산물인 TMAO 형성으로 뇌혈관 질환 위험을 높일 수 있어 임상적 안전성이 논쟁이 됨.
→ 허혈성 뇌졸중 발생 기전 (TMAO 경로)
α-GPC는 장관에서 가수분해되어 콜린으로 흡수되며, 장내 미생물에 의해 TMAO(Trimethylamine-N-oxide)라는 대사산물로 전환됩니다.
TMAO는 대식세포의 스캐빈저 수용체를 상향 조절하여 거품세포 축적 및 죽상경화증(Atherosclerosis)을 촉진합니다. 또한 혈관벽의 염증 반응(MAPK/NF-κB 신호전달)을 일으키고, 혈소판 과반응성 및 혈전 형성을 유발하여 허혈성 뇌졸중 위험을 높이는 생물학적 개연성을 가집니다.
출혈성 뇌졸중 연관성 기전: 만성 고혈압 등으로 소혈관 손상(지방지질증 등)이 존재하는 환자에게 TMAO가 가중하는 산화 스트레스와 혈관 염증 반응이 혈관 파열을 가속화했을 가능성을 제시했습니다.
4. 연구 설계
- 설계 유형: 인구 기반 후향적 코호트 연구 (Population-based retrospective cohort study), 맹검·위약대조 없음
- 대상: 국민건강보험공단(NHIS) 50세 이상 성인 중 1:10 성향점수 매칭 코호트 1,190,376명 (α-GPC 처방군 108,216명 vs 비처방군 1,082,160명)
- 중재/비교: 2006–2008년 α-GPC 1일 이상 처방 복용군 vs 미처방 대조군, 2009년 1월 1일부터 2018년 1월 31일까지 약 10년간 추적관찰
- 1차 평가변수(primary endpoint): ICD-10 코드(I60–I69) 및 2일 이상 입원으로 정의된 전체 뇌졸중(Total stroke) 발생률 및 보정 위험비(aHR)
5. 핵심 결과
그림을 누르면 확대됩니다.
Table 2. α-GPC 사용에 따른 뇌졸중의 보정 위험비 (Adjusted Hazard Ratios for Stroke According to α-GPC Usea)
| Variable 변수 | Total 전체 | Men 남성 | Women 여성 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Nonuser 비복용군 | User 복용군 | Nonuser 비복용군 | User 복용군 | Nonuser 비복용군 | User 복용군 | |
| Total cohort 전체 코호트 | ||||||
| Total stroke 전체 뇌졸중 | ||||||
| Events 사건 수 | 745 589 | 14 138 | 362 154 | 5426 | 383 435 | 8712 |
| Person-years 인년 | 107 830 473 | 870 174 | 49 775 056 | 295 203 | 58 055 417 | 574 970 |
| aHR (95% CI) 보정 위험비 | 1 [Reference] | 1.46 (1.43-1.48) | 1 [Reference] | 1.56 (1.52-1.60) | 1 [Reference] | 1.39 (1.36-1.42) |
| Ischemic stroke 허혈성 뇌졸중 | ||||||
| Events 사건 수 | 446 469 | 8342 | 233 444 | 3311 | 213 025 | 5031 |
| Person-years 인년 | 107 830 473 | 870 174 | 49 775 056 | 295 203 | 58 055 417 | 574 970 |
| aHR (95% CI) 보정 위험비 | 1 [Reference] | 1.36 (1.33-1.39) | 1 [Reference] | 1.44 (1.39-1.49) | 1 [Reference] | 1.30 (1.27-1.34) |
| Hemorrhagic stroke 출혈성 뇌졸중 | ||||||
| Events 사건 수 | 69 376 | 1089 | 35 767 | 413 | 33 609 | 676 |
| Person-years 인년 | 107 830 473 | 870 174 | 49 775 056 | 295 203 | 58 055 417 | 574 970 |
| aHR (95% CI) 보정 위험비 | 1 [Reference] | 1.36 (1.28-1.44) | 1 [Reference] | 1.39 (1.26-1.53) | 1 [Reference] | 1.34 (1.24-1.44) |
| Matched cohort 매칭 코호트 | ||||||
| Total stroke 전체 뇌졸중 | ||||||
| Events 사건 수 | 101 067 | 14 056 | 36 623 | 5407 | 64 444 | 8649 |
| Person-years 인년 | 8 939 584 | 867 451 | 3 072 198 | 294 503 | 5 867 386 | 572 948 |
| aHR (95% CI) 보정 위험비 | 1 [Reference] | 1.43 (1.41-1.46) | 1 [Reference] | 1.54 (1.50-1.58) | 1 [Reference] | 1.38 (1.34-1.41) |
| Ischemic stroke 허혈성 뇌졸중 | ||||||
| Events 사건 수 | 63 895 | 8295 | 24 185 | 3299 | 39 710 | 4996 |
| Person-years 인년 | 8 939 584 | 867 451 | 3 072 198 | 294 503 | 5 867 386 | 572 948 |
| aHR (95% CI) 보정 위험비 | 1 [Reference] | 1.34 (1.31-1.37) | 1 [Reference] | 1.42 (1.37-1.48) | 1 [Reference] | 1.29 (1.25-1.33) |
| Hemorrhagic stroke 출혈성 뇌졸중 | ||||||
| Events 사건 수 | 8139 | 1083 | 3102 | 412 | 5037 | 671 |
| Person-years 인년 | 8 939 584 | 867 451 | 3 072 198 | 294 503 | 5 867 386 | 572 948 |
| aHR (95% CI) 보정 위험비 | 1 [Reference] | 1.37 (1.29-1.46) | 1 [Reference] | 1.38 (1.25-1.53) | 1 [Reference] | 1.37 (1.26-1.48) |
Abbreviations: α-GPC, L-α glycerylphosphorylcholine; aHR, adjusted hazard ratio 보정 위험비.
a Adjusted hazard ratios calculated by Cox proportional hazards regression after adjustments for age, sex, household income, and Charlson Comorbidity Index score. 연령, 성별, 가구 소득, 찰슨 동반질환지수를 보정한 Cox 비례위험 회귀분석. · ※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
- 매칭 코호트 분석 결과, α-GPC 복용군은 비복용군 대비 전체 뇌졸중(Total stroke) 발생 위험이 유의하게 높았음 (aHR, 1.43; 95% CI, 1.41-1.46)
Figure. α-GPC 처방 기간에 따른 뇌졸중의 보정 위험비 (Adjusted Hazard Ratios (aHRs) for Stroke According to L-α Glycerylphosphorylcholine (α-GPC) Duration of Prescriptions)
※ 원문 그림을 그대로 쓰지 않고 다시 그렸습니다. 점과 오차막대 위치는 그림에서 읽은 근사치입니다.
- 2차 평가변수인 허혈성 뇌졸중(aHR, 1.34; 95% CI, 1.31-1.37) 및 출혈성 뇌졸중(aHR, 1.37; 95% CI, 1.29-1.46) 위험 역시 α-GPC 복용군에서 유의하게 증가함
- α-GPC 처방 기간에 따른 용량-반응 관계 분석 시 2개월 미만 대비 2–6개월(aHR, 1.13), 6–12개월(aHR, 1.18), >12개월(aHR, 1.36)로 복용 기간이 길수록 전체 뇌졸중 위험이 유의하게 상승함 (p < 0.001)
- 통계적으로 유의하지 않았던 주요 평가변수 항목은 논문에 명시되지 않음.
| 변수 (Variable) | α-GPC 비복용군 (n=1,082,160) | α-GPC 복용군 (n=108,216) | 보정 위험비 (aHR, 95% CI) |
|---|---|---|---|
| 전체 뇌졸중 (Total stroke) | 101,067건 (8,939,584인년) | 14,056건 (867,451인년) | 1.43 (1.41-1.46) [Table 2] |
| 허혈성 뇌졸중 (Ischemic stroke) | 63,895건 (8,939,584인년) | 8,295건 (867,451인년) | 1.34 (1.31-1.37) [Table 2] |
| 출혈성 뇌졸중 (Hemorrhagic stroke) | 8,139건 (8,939,584인년) | 1,083건 (867,451인년) | 1.37 (1.29-1.46) [Table 2] |
(수치는 Events 및 Person-years 표기; [출처: 원문 Table 2])
6. 핵심 결론
- 전통적 뇌혈관 위험 요인을 보정한 후에도 α-GPC 복용은 10년 후 뇌졸중 발생 위험 증가와 용량-반응 관계의 유의한 연관성을 보임.
- 생활습관 및 기저질환 추가 보정: 건강검진 수검자를 대상으로 흡연, 음주, 운동, BMI, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증을 추가 보정한 후에도 α-GPC 복용군의 전체 뇌졸중 위험은 48% 높게 유지
Table 4. α-GPC 사용과 뇌졸중 위험 연관성에 대한 민감도 분석 (Sensitivity Analysis on the Association of α-GPC Use With Stroke Riska)
| Variable 변수 | aHR (95% CI) 보정 위험비 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Total 전체 | Men 남성 | Women 여성 | ||||
| Nonuser 비복용군 | User 복용군 | Nonuser 비복용군 | User 복용군 | Nonuser 비복용군 | User 복용군 | |
| Additional adjustmentsb 추가 보정 | ||||||
| Total stroke 전체 뇌졸중 | 1 [Reference] | 1.48 (1.43-1.52) | 1 [Reference] | 1.53 (1.47-1.60) | 1 [Reference] | 1.44 (1.39-1.49) |
| Ischemic stroke 허혈성 뇌졸중 | 1 [Reference] | 1.40 (1.35-1.46) | 1 [Reference] | 1.44 (1.37-1.53) | 1 [Reference] | 1.36 (1.30-1.43) |
| Hemorrhagic stroke 출혈성 뇌졸중 | 1 [Reference] | 1.41 (1.27-1.56) | 1 [Reference] | 1.40 (1.19-1.64) | 1 [Reference] | 1.40 (1.23-1.60) |
| Latent period, time of follow-upc 잠복기(추적관찰 시점) | ||||||
| Total stroke 전체 뇌졸중 | ||||||
| 1 y 1년 | 1 [Reference] | 1.41 (1.39-1.44) | 1 [Reference] | 1.50 (1.46-1.55) | 1 [Reference] | 1.36 (1.33-1.39) |
| 2 y 2년 | 1 [Reference] | 1.37 (1.35-1.40) | 1 [Reference] | 1.46 (1.41-1.51) | 1 [Reference] | 1.32 (1.29-1.35) |
| 3 y 3년 | 1 [Reference] | 1.36 (1.33-1.39) | 1 [Reference] | 1.44 (1.39-1.49) | 1 [Reference] | 1.31 (1.27-1.34) |
| 4 y 4년 | 1 [Reference] | 1.34 (1.31-1.37) | 1 [Reference] | 1.40 (1.35-1.46) | 1 [Reference] | 1.30 (1.26-1.34) |
| Ischemic stroke 허혈성 뇌졸중 | ||||||
| 1 y 1년 | 1 [Reference] | 1.32 (1.29-1.35) | 1 [Reference] | 1.38 (1.33-1.44) | 1 [Reference] | 1.26 (1.22-1.30) |
| 2 y 2년 | 1 [Reference] | 1.29 (1.25-1.32) | 1 [Reference] | 1.35 (1.30-1.41) | 1 [Reference] | 1.23 (1.19-1.27) |
| 3 y 3년 | 1 [Reference] | 1.28 (1.24-1.31) | 1 [Reference] | 1.35 (1.29-1.41) | 1 [Reference] | 1.22 (1.17-1.26) |
| 4 y 4년 | 1 [Reference] | 1.26 (1.22-1.30) | 1 [Reference] | 1.31 (1.25-1.38) | 1 [Reference] | 1.21 (1.16-1.26) |
| Hemorrhagic stroke 출혈성 뇌졸중 | ||||||
| 1 y 1년 | 1 [Reference] | 1.32 (1.24-1.41) | 1 [Reference] | 1.34 (1.20-1.49) | 1 [Reference] | 1.30 (1.20-1.42) |
| 2 y 2년 | 1 [Reference] | 1.30 (1.21-1.39) | 1 [Reference] | 1.34 (1.19-1.51) | 1 [Reference] | 1.27 (1.16-1.39) |
| 3 y 3년 | 1 [Reference] | 1.29 (1.20-1.40) | 1 [Reference] | 1.32 (1.16-1.50) | 1 [Reference] | 1.27 (1.15-1.49) |
| 4 y 4년 | 1 [Reference] | 1.27 (1.17-1.39) | 1 [Reference] | 1.24 (1.07-1.43) | 1 [Reference] | 1.29 (1.16-1.43) |
Abbreviations: α-GPC, L-α glycerylphosphorylcholine; aHR, adjusted hazard ratio 보정 위험비.
a Participants included those who underwent health-screening examinations, after excluding participants with stroke events within the first 1 to 4 years of follow-up within the total cohort. 전체 코호트에서 추적관찰 첫 1~4년 내 뇌졸중이 발생한 대상자를 제외한 건강검진 수검자.
b Adjusted hazard ratios calculated by Cox proportional hazards regression after adjustments for age, sex, household income, Charlson Comorbidity Index, smoking, alcohol use, physical activity, body mass index, diabetes, hypertension, and dyslipidemia. Diabetes was defined as being prescribed antidiabetic medication for diabetes (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision [ICD-10] codes E11-E14) or having fasting serum glucose levels greater than or equal to 126 mg/dL (to convert to millimoles per liter, multiply by 0.0555). Hypertension was defined as being prescribed antihypertensive medication for hypertension (ICD-10 code I10) or having blood pressure levels greater than or equal to 140/90 mm Hg. Dyslipidemia was defined as being prescribed statin medication for dyslipidemia (ICD-10 code E78) or having total cholesterol levels greater than or equal to 240 mg/dL (to convert to millimoles per liter, multiply by 0.0259). 연령, 성별, 가구 소득, 찰슨 동반질환지수, 흡연, 음주, 신체활동, BMI, 당뇨, 고혈압, 이상지질혈증을 보정한 Cox 비례위험 회귀분석.
c Adjusted hazard ratios calculated by Cox proportional hazards regression after adjustments for age, sex, household income, and Charlson Comorbidity Index score. · ※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
- α-GPC 사용 결정 시 인지 개선 기대 효과와 함께 잠재적인 뇌졸중 발생 위험을 주의 깊게 고려하고 득실을 형량해야 함.
7. 한계점
- α-GPC 복용군이 비복용군보다 연령이 높고 기저질환이 많아 매칭 후에도 무증상 죽상경화증 등 잔여 선택 편향 가능성 존재.
- 청구 데이터의 2일 이상 입원 진단코드 기반 정의로 인해 실제 발생한 전체 뇌졸중 건수가 과소평가되었을 가능성.
- 고령 대상자 특성상 뇌졸중 발병 전 사망이 원인경쟁 위험(competing risk)으로 작용했을 가능성.
- Funding: 본 연구는 한국 국민건강보험공단(NHIS-2017-2-463) 및 한국연구재단 이공학학술연구기반구축사업(Grant 2017R1D1A1B03033721)과 BK21 Plus의 지원을 받아 수행됨.
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