종설·관점 논문 · 2000
Figure 1. 정상 피부, 아토피 피부염 피부, 점막, 초음파 처리 피부의 투과 장벽 특성 추정※ 원문 그림을 그대로 쓰지 않고 다시 그렸습니다. 곡선은 원문 그래프의 개형을 따라 다시 그렸습니다.
500 Dalton 규칙: 피부 투과 논문 요약
The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs
1. 서지정보
The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs
저자 Jan D. Bos, Marcus M. H. M. Meinardi
출처 Experimental Dermatology 2000; 9(3): 165–169
2. 근거수준
- 연구 유형: 종설 / 관점 제시 논문 (Narrative Review / Viewpoint)
- 근거 수준: Level 5 (기존 패치 테스트 알레르겐, 국소 약물, 경피 투여 시스템 데이터베이스 고찰)
3. 쟁점
- 이 논문이 답하려는 핵심 질문: 인간 피부(각질층)를 통해 약물이 흡수되기 위한 분자량(Molecular Weight; MW)의 한계값은 몇 Dalton인가?
- 임상적 논쟁/궁금증: 국소 피부 제제 및 경피 투여 시스템(TDDS) 신약 개발 시 유효성 확보를 위한 명확한 분자량 기준의 필요성
4. 연구 설계
- 설계 유형: 종설(Review), 비맹검, 비위약대조 문헌 및 데이터베이스 분석 연구
- 대상: ICDRG 유럽 표준 알레르겐, 다빈도 국소 약물, 경피 전달 약물
- 중재/비교: 분자량(MW)에 따른 피부 투과성(Skin penetration) 비교 (정상 피부 vs 아토피 피부 vs 점막 vs 초음파 처리)
- 1차 평가변수(primary endpoint): 각 화합물군 및 약물의 분자량(MW, Dalton) 분포 및 피부 투과 가능 여부
5. 핵심 결과
그림을 누르면 확대됩니다.
- 1차 평가변수 결과: 정상 피부(Normal skin)에서 분자량(MW)이 500 Dalton을 초과하면 흡수율이 급격히 감소함
원문 표 보기 (Table 1 · Table 2 · Table 3)
Table 1. ICDRG 유럽 패치 테스트 표준 시리즈에 포함된 화합물의 분자량 (Molecular weight of compounds included in the ICDRG European Patch Testing Standard Series)
| Compound 화합물 | Test concentration 시험 농도 | Molecular weight (Dalton) 분자량 (달톤) |
|---|---|---|
| Potassium Dichromate | 0.5% pet | 294 |
| Neomycin Sulphate | 20% pet | 712 |
| neomycin (dimer of neamine 322) | 614 | |
| Thiuram Mix | 1% pet | |
| Dipentamethylenethiuram Disulphide | 0.25% pet | 318 |
| Tetraethylthiuram Disulphide | 0.25% pet | 295 |
| Tetramethylthiuram Disulphide (TMTD) | 0.25% pet | 240 |
| Tetramethylthiuram Monosulphide (TMTM) | 0.25% pet | 208 |
| p-Phenylenediamine | 1% pet | 108 |
| Cobalt Chloride (6H2O) | 1% pet | 130 |
| Benzocaine | 5% pet | 165 |
| Formaldehyde in water | 1% aqua | 30 |
| Colophony (90% abeitic acid) | 20% pet | 302 |
| Clioquinol | 5% pet | 306 |
| Pinus (Balsam of Peru) (60% cinnamein) | 25% pet | 148 |
| IPPD | 0.1% pet | 216 |
| Lanolin (Wool Alcohols) | 30% pet | |
| Mercapto Mix | 1% pet | |
| Dibenzothiazyl Disulphide | 0.333% pet | 332 |
| Morpholinylmercaptobenzothiazole | 0.333% pet | 252 |
| N-Cyclohexylbenzothiazyl-Sulphenamide | 0.333% pet | 308 |
| Epoxy Resin | 1% pet | |
| Paraben Mix | 16% pet | |
| Butylparaben (Butyl Parahydroxybenzoate) | 4% pet | 194 |
| Ethylparaben (Ethyl Parahydroxybenzoate) | 4% pet | 166 |
| Methylparaben (Methyl Parahydroxybenzoate) | 4% pet | 152 |
| Propylparaben (Propyl Parahydroxybenzoate) | 4% pet | 180 |
| Paratertiarybutyl Phenol Formaldehyde Resin | 1% pet | |
| Fragrance Mix | 8% pet | |
| alpha-Amyl-Cinnamaldehyde | 1% pet | 202 |
| Cinnamaldehyde | 1% pet | 132 |
| Cinnamyl Alcohol | 1% pet | 134 |
| Eugenol | 1% pet | 164 |
| Geraniol | 1% pet | 154 |
| Hydroxycitronellal | 1% pet | 154 |
| Isoeugenol | 1% pet | 164 |
| Oak Moss Absolute | 1% pet | |
| Quaternium-15 | 1% pet | 201 |
| Nickel Sulphate, 6H2O | 5% pet | 155 |
| Methyl(chloro)isothiazolinone (Kathon CG) | 0.01% aqua | 184 |
| Mercaptobenzothiazole | 2% pet | 167 |
| Sesquiterpene Lactone Mix (allantolactone) | 0.1% pet | 232 |
| Primin | 0.01% pet | 209 |
| Wood Tar Mix | 12% pet | |
| Methyldibromoglutaronitrile (Euxyl K400) | 0.5% pet | 266 |
| 1,2 Benzisothiazolin-3-On (BIT) | 0.1% pet | 151 |
| Tixocortol-21-Pivalate | 1% pet | 463 |
| Budesonide | 1% pet | 431 |
| 4,4'-Diaminodiphenylmethane | 0.5% pet | 198 |
(pet = petrolatum 바셀린) · ※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
Table 2. 전 세계에서 가장 흔히 쓰이는 국소 약물과 분자량 (List of the world's most commonly used topical drugs and their molecular weight)
| Compound 화합물 | Molecular weight (Dalton) 분자량 (달톤) |
|---|---|
| Topical antifungals: 국소 항진균제 | |
| Ketoconazole | 531 |
| Clotrimazole | 345 |
| Terbinafine | 291 |
| Miconazole | 416 |
| Topical corticosteroids 국소 코르티코스테로이드 | |
| Hydrocortisone acetate | 404.5 |
| Betamethasone valerate | 477 |
| Diflucortolone valerate | 394 |
| Clobetasol propionate | 467 |
| Mometasone furoate | ? |
| Topical anti-infectives 국소 항감염제 | |
| Fusidic acid | 517 |
| Gentamycin | 478 |
| Acyclovir | 225 |
※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
Table 3. 경피 약물 전달 시스템으로 이용 가능한 약물 (List of drugs available in transdermal drug-delivery systems, Langer 1998)
| Compound 화합물 | Molecular weight (Dalton) 분자량 (달톤) |
|---|---|
| Scopolamine | 305 |
| Nitroglycerine | 227 |
| Nicotine | 162 |
| Clonidine | 230 |
| Fentanyl | 336 |
| Oestradiol | 272 |
| Testosterone | 288 |
※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 다시 작성했습니다.
- 알레르겐/국소약물 분석: 주요 알레르겐과 국소 약물 대부분이 500 Dalton 이하이며, 경피 투여 약물(TDDS)은 모두 350 Dalton 이하임
- 보조제 효과 한계: 피부 투과 촉진제(DMSO)나 리포좀(Liposome)은 대분자 투과에 유의미한 차이를 유발하지 못함 (유의하지 않음)
표 1. 화합물군별 분자량(MW) 및 피부 투과 특성 요약 [Table 1, Table 2, Table 3, Figure 1]
| 구분 (Category) | 대표 약물/물질 (Compounds) | 분자량 (MW, Da) | 피부 투과/흡수 특성 (Penetration) |
|---|---|---|---|
| 주요 알레르겐 (ICDRG) | Dichromate, Benzocaine 등 [Table 1] | < 500 Da* | 정상 피부 투과 및 알레르기 감작 유발 |
| 다빈도 국소 약물 | Hydrocortisone, Miconazole 등 [Table 2] | < 500 Da** | 정상 피부 흡수 및 국소 치료 작용 |
| 경피 투여 약물 (TDDS) | Nicotine, Fentanyl, Estradiol [Table 3] | < 350 Da | 정상 피부 투과 및 전신 혈류 흡수 |
| 특수 상태 (아토피/점막) | Tacrolimus (822 Da), Cyclosporin [Figure 1] | 800~1200 Da | 아토피 피부(~800 Da), 점막(>1000 Da) 투과 |
*Neomycin sulphate(712 Da) 제외(Neamine 이합체) · **Ketoconazole(531 Da), Fusidic acid(517 Da) 등 일부 예외
6. 핵심 결론
- 국소 및 경피 약물 전달(Topical & Transdermal Drug Delivery) 연구 개발 시 분자량 500 Dalton 이하 규칙('500 Dalton rule')을 준수해야 함
- 정상 피부 각질층은 500 Dalton 초과 대분자의 투과를 차단하며, 아토피 피부염(Atopic dermatitis) 및 점막(Mucosa)은 예외적 투과 허용
7. 한계점
- 저자 명시 한계: 문헌 및 기존 데이터베이스 고찰 논문으로 자체 실증 임상 데이터 미포함
- 일반화의 제한: 아토피 피부염(Atopic dermatitis) 피부, 점막(Mucosa), 초음파(Phonophoresis) 처리 피부에서는 500 Dalton 초과 물질도 투과 가능함
- 연구비 지원(Funding): 논문에 명시되지 않음 (Novartis Pharma의 자료 수집 지원만 언급됨)
노랑 핵심 수치 · 빨강 해석 시 주의할 점