임신 중 아세트아미노펜 복용과 자녀의 자폐증·ADHD·지적 장애 위험
Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability
1. 서지정보
Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability
저자 Viktor H. Ahlqvist, Health Sjöqvist, Christina Dalman, Håkan Karlsson, Olof Stephansson, Stefan Johansson, Cecilia Magnusson, Renee M. Gardner, Brian K. Lee
출처 JAMA. 2024;331(14):1205–1214. doi:10.1001/jama.2024.3172
2. 근거수준
- 근거 수준: 수준 II (Level II) - 전국 단위 전향적 코호트 연구(Nationwide prospective cohort study) 및 친형제자매 대조 분석(Sibling control analysis)
3. 쟁점
- 핵심 질문: 임신 중 아세트아미노펜(Acetaminophen) 복용이 자녀의 신경발달장애(자폐증[Autism], ADHD, 지적 장애[Intellectual Disability]) 위험을 인과적으로 높이는가?
- 임상적 쟁점: 기존 관찰 연구의 위험 증가 보고가 약물 자체의 독성 때문인지 산모 기저질환 및 가족적 교란 요인(familial confounding) 때문인지 불분명함
4. 연구 설계
- 설계 유형: 전국 인구 기반 전향적 코호트 연구, 비맹검·비위약대조 관찰 연구
- 대상: 1995~2019년 스웨덴 출생 단태 생아 2,480,797명 (친형제자매 분석 1,773,747명 포함)
- 중재/비교: 임신 중 아세트아미노펜 복용군(7.49%, 185,909명) vs 미복용군(92.51%, 2,294,888명) (용량: 저/중/고용량 분류)
- 1차 평가변수(Primary endpoint): ICD-9/10 진단 및 처방 기록 기준 자폐증(Autism), ADHD, 지적 장애(Intellectual Disability) 발생률
5. 핵심 결과
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표 2. 임신 중 아세트아미노펜 1일 평균 처방 조제 용량과 자녀의 자폐증·ADHD·지적 장애 위험의 연관성 — Association of Mean Daily Dispensed Prescription Acetaminophen Dose During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disabilitya
| 복용량 Dose | 모델 1b Model 1 | 모델 2c Model 2 | 모델 3d Model 3 | 형제자매 분석e Sibling analysis | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HR (95% CI) | P value | HR (95% CI) | P value | HR (95% CI) | P value | HR (95% CI) | P value | |
| 자폐증 Autism | ||||||||
| 비복용 No use | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | ||||
| 저용량 Low dose (<166 mg/d) | 1.33 (1.20-1.48) | <.001 | 1.14 (1.02-1.26) | .017 | 1.01 (0.91-1.12) | .89 | 0.85 (0.67-1.07) | .17 |
| 중간용량 Medium dose (166-429 mg/d) | 1.52 (1.41-1.64) | <.001 | 1.29 (1.19-1.39) | <.001 | 1.11 (1.03-1.20) | .007 | 0.96 (0.79-1.16) | .64 |
| 고용량 High dose (≥430 mg/d) | 1.87 (1.71-2.06) | <.001 | 1.45 (1.32-1.60) | <.001 | 1.10 (1.00-1.22) | .06 | 0.88 (0.68-1.14) | .33 |
| ADHD | ||||||||
| 비복용 No use | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | ||||
| 저용량 Low dose (<166 mg/d) | 1.46 (1.36-1.57) | <.001 | 1.17 (1.09-1.26) | <.001 | 1.14 (1.06-1.23) | <.001 | 1.01 (0.84-1.21) | .94 |
| 중간용량 Medium dose (166-429 mg/d) | 1.75 (1.65-1.85) | <.001 | 1.39 (1.31-1.47) | <.001 | 1.25 (1.18-1.33) | <.001 | 1.02 (0.88-1.18) | .81 |
| 고용량 High dose (≥430 mg/d) | 1.97 (1.83-2.11) | <.001 | 1.41 (1.31-1.52) | <.001 | 1.17 (1.08-1.27) | <.001 | 0.98 (0.79-1.21) | .83 |
| 지적 장애 Intellectual disability | ||||||||
| 비복용 No use | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | ||||
| 저용량 Low dose (<166 mg/d) | 1.34 (1.14-1.58) | .001 | 1.27 (1.07-1.50) | .006 | 0.98 (0.83-1.16) | .84 | 0.87 (0.60-1.24) | .43 |
| 중간용량 Medium dose (166-429 mg/d) | 1.47 (1.30-1.66) | <.001 | 1.38 (1.22-1.57) | <.001 | 1.06 (0.93-1.20) | .40 | 0.97 (0.74-1.27) | .82 |
| 고용량 High dose (≥430 mg/d) | 1.92 (1.65-2.22) | <.001 | 1.75 (1.50-2.05) | <.001 | 1.12 (0.96-1.31) | .17 | 0.93 (0.63-1.38) | .73 |
약어: ADHD = attention-deficit/hyperactivity disorder (주의력결핍 과잉행동장애); HR = hazard ratio (위험비); NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drugs (비스테로이드 소염제)
a 1일 평균 용량 범주: 저용량(25백분위수 미만; <166 mg/d), 중간용량(25~75백분위수; 166–429 mg/d), 고용량(75백분위수 초과; ≥430 mg/d)
b 모델 1: 출생 코호트와 자녀 성별 보정
c 모델 2: 모델 1 + 출산 부모의 편두통, 만성 통증, 감염, 발열, 류마티스 관절염, 두통 진단 및 기타 진통제(아스피린, 비아스피린 NSAIDs, 오피오이드, 편두통약)
d 모델 3: 모델 2 + 분만 시기(calendar period), 출산 횟수, 출산 부모 연령, 출생 국가, 거주 지역, 분만 시 동거 여부, 임신 초기 체질량지수, 흡연, 출산 부모의 자폐증·ADHD·지적 장애, 정신과 질환 병력, 출산 부모의 정신과 약물(항정신병약, 항우울제, 항경련제) 처방, 임신 전 1년간 의료 이용, 불충분한 산전 진찰 횟수, 가구 최고 교육 수준 및 가처분소득
e 형제자매 분석: 모델 3 공변량 중 친형제자매 간 완전히 동일한 변수(출산 부모의 출생 국가, 정신과 병력, 자폐증·ADHD·지적 장애 진단)를 제외
※ 원문 표를 그대로 쓰지 않고 수치를 옮겨 다시 만들었습니다. 영문 항목에 한글을 함께 적었습니다.
- 1차 평가변수(Primary endpoint) 결과: 인구 기반 모델에서는 위험 증가가 관찰되었으나, 가족적 교란 요인을 보정한 친형제자매 분석에서는 연관성이 소멸함 [Figure 3, Table 2]
- 용량-반응 관계: 고용량(High dose, ≥430 mg/d) 복용군도 형제자매 분석 적용 시 자폐증(HR 0.88, p=.33), ADHD(HR 0.98, p=.83), 지적 장애(HR 0.93, p=.73) 모두 유의하지 않음 [Table 2]
- 통계적 유의성: 친형제자매 대조 모델(Sibling control analysis)에서 모든 발달장애 항목의 연관성은 통계적으로 유의하지 않음 [Figure 3]
표 1. 임신 중 아세트아미노펜 복용과 자녀의 신경발달장애 위험비 비교 (출처: Figure 3, Table 2)
| 평가변수 Endpoint | 노출 구분 Exposure | 인구 기반 모델 HR (95% CI) [Figure 3] | 형제자매 대조 모델 HR (95% CI) [Figure 3] | P value (형제자매 모델) |
|---|---|---|---|---|
| 자폐증 Autism | 복용 Ever-use | 1.05 (1.02-1.08) | 0.98 (0.93-1.04) | 유의하지 않음 (.54) |
| ADHD | 복용 Ever-use | 1.07 (1.05-1.10) | 0.98 (0.94-1.02) | 유의하지 않음 (.31) |
| 지적 장애 Intellectual Disability | 복용 Ever-use | 1.05 (1.00-1.10) | 1.01 (0.92-1.10) | 유의하지 않음 (.91) |
| ADHD (고용량, High dose) | ≥430 mg/d | 1.17 (1.08-1.27) | 0.98 (0.79-1.21) | 유의하지 않음 (.83) |
6. 핵심 결론
- 임신 중 아세트아미노펜(Acetaminophen) 복용과 자녀의 신경발달장애(자폐증, ADHD, 지적 장애) 위험 간 관찰된 연관성은 약물 자체의 인과적 관여가 아니며, 공유된 가족적 교란 요인(familial confounding)에 의한 비인과적 연관성(noncausal association)임
7. 한계점
- 노출 측정의 한계: 산전 진찰 기록 및 처방 데이터 기반 분석으로 처방 없는 일반의약품(OTC) 구매량이 완전히 반영되지 않았을 수 있음
- 적응증 포착 미완성: 병의원 진료를 받지 않은 산모의 경증 통증·발열 등 아세트아미노펜 복용 원인 질환 정보가 완전하지 않음
- 일반화의 한계: 스웨덴 단태 생아 대상 국가 코호트 연구이므로 타 인종·국가 인구집단 및 다태아로의 직접 적용에 한계가 있음
- 연구비 지원(Funding): 미국 국립보건원/국립신경질환뇌졸중연구소(NIH/NINDS, Grant 1R01NS107607) 지원으로 수행되었으며, 지원 기관은 연구 설계 및 결과 해석에 관여하지 않음
노랑 핵심 수치 · 빨강 해석 시 주의할 점